Mit Gründung der hiesigen Ortschaften im 12. und 13. Jahrhundert waren diese zumeist im Besitz adliger Familien, die das Land als Lehen von den brandenburgischen Kurfürsten erhalten hatten und sich hier ihre Rittersitze errichteten, wobei sie ihre Besitzungen auch sehr häufig veräußerten oder als Pfand vergaben. 

1662 erwarb Gräfin Dohna aus dem Hause Holland-Brederode Niederschönhausen und Pankow und ließ 1664 auf dem Niederschönhausener Rittersitz ein repräsentatives Wohnhaus im holländischen Stil errichten. Dieses zweigeschossige „petit palais“ stellt den Kernbau des heutigen Schlosses Schönhausen dar. 

Kurfürst Friedrich III. (1657-1713, Kurfürst ab 1688), der schon in jungen Jahren Gefallen an dem Anwesen gefunden hatte, konnte es einschließlich beider Dörfer im Jahre 1691 von der Witwe des Oberhofmarschalls Joachim Ernst von Grumbkow für 16.000 Taler erwerben. Zur Verwaltung der Dörfer richtete Friedrich III. das Amt Niederschönhausen ein, das seinen Sitz in Blankenfelde hatte. Das kleine Schlößchen ließ er in den folgenden zwei Jahren durch Johann Arnold Nehring überarbeiten. 

Hier bereitete der Kurfürst im August 1700 mit den Mitgliedern des Geheimen Kabinetts letzte Schritte seiner Krönung zum König in Preußen vor, die er am 18. Januar 1701 in Königsberg selbst vornahm. Danach begann unter Leitung des Hofarchitekten J. F. Eosander von Göthe ein erneuter, prunkvollerer Um- und Erweiterungsbau des Schlosses zum königlichen Sommersitz, umgeben von einem im Stil des französischen Barock angelegten Garten. Nach dem Tode des Königs fielen Park und Schloß in einen Dornröschenschlaf. Sein Sohn, Friedrich Wilhelm I., Soldatenkönig genannt, hatte wenig Sinn für derartige Lustschlösser. Er verpachtete Teile des Geländes, im Schloß wohnten Beamte. 

Friedrich II. (1712-1786) schenkte das Schloß nach seinem Regierungsantritt 1740 seiner Gemahlin Elisabeth Christine von Braunschweig-Bevern (1715-1797), die es zu ihrem Sommersitz auswählte. Hier gab die Königin Empfänge, Hof- und Gartenfeste und richtete mehrmals für Dorfbewohner Hochzeiten aus. 1753 entstand die „Königin-Plantage“, das spätere Schönholz, zunächst als Garten und Maulbeer-Plantage. 

1763 ließ Elisabeth Christine dort 12 Kolonisten ansiedeln, vorwiegend Leineweber und Raschmacher (Wollweber) aus Sachsen und Thüringen. Ein Jahr später erfolgten nach Verwüstungen durch russische Truppen Um- und Erweiterungsbauten am Schloß durch Jan Bouman d. Ä., wobei es annähernd seine heutige Gestalt und die Rokoko-Ausstattung erhielt. Nach dem Tode der Königin führte das Schloß ein kümmerliches Dasein. Nur noch zeitweilig wurde es von Verwandten und Gästen der Hohenzollern bewohnt. Schließlich diente es als Möbel- und Bilderspeicher. 

Seit 1920 in preußischem Staatsbesitz, wurde Schloß Schönhausen der Öffentlichkeit zugänglich und von verschiedenen Kunstvereinen für Ausstellungen genutzt, in der NS-Zeit auch von der Reichskunstkammer. 

Unmittelbar nach Kriegsende gründete sich eine Pankower Künstlerinitiative, die nach eigener Reparatur von Dach und Fenstern schon im September 1945 eine erste Kunstausstellung eröffnete. Kurz darauf wurde das intakte Gebäude von der Sowjetischen Militär-Administration beschlagnahmt und zunächst als Offiziers-Casino, danach als Schule und Internat für sowjetische Schüler genutzt. Fortan blieb es einschließlich des inneren Schloßparks für die Öffentlichkeit verschlossen. 

Es diente von 1949 bis 1960 als Amtssitz des Präsidenten der DDR, Wilhelm Pieck, und wurde danach Gästehaus der Regierung. Zu den letzten Gästen zählten Michail Gorbatschow und seine Gattin Raissa im Oktober 1989. In den Mittelpunkt des öffentlichen Interesses rückte Schloß Schönhausen im Herbst 1989, als der „Zentrale Runde Tisch“ - die Initiative progressiver Kräfte zur Demokratisierung der DDR - im Kongreßsaal/ Nebengebäude tagte. Dort fanden auch die „Zwei plus Vier“- Gespräche in Vorbereitung der Vereinigung beider deutscher Staaten statt.